故事一開始只是城裡發現了許多死老鼠，這些死老鼠大量出現「就好像我們放射坐落的土地本身將過多的體液排泄出來，讓至今一直在內部折磨它的癤子和血濃湧出表面…好像一個健康的人的濃稠血液突然造反了!」接著開始出現越來越多伴隨腫瘤的傷寒性熱病病例。老卡斯特醫生觀察病徵並道破此為瘟疫，只是政府為了避免民眾恐慌不願承認。直到病人數目大量增加政府下令封城。
封城使民眾的心理產生轉變，起初民眾關注於私人情感：對於那些因封城而與親人分離的人，「原本靠得那麼近的人忽然竟已離得那麼遠，讓我們如今成日裡懸念。事實上，我們的痛苦是雙重的，首先是我們自己受的苦，其次是我們想像不在身邊的兒子、配偶或戀人所受的苦。」最終民眾也慢慢明白所有人在同一條船上「並帶著長期被放逐的害怕與巨大的痛苦」，而「所有囚犯與流放者最深的痛楚，那就是與毫無作用的回憶共同度日」。無助的民眾開始轉求宗教的力量，「反正也不可能有什麼壞處」，大教堂因此被信徒擠爆。潘尼祿神父利用情勢想堅定民眾的信仰，甚至覺得「神從未像今天這般給予所有人救助與基督教的希望」。眼見疫情毫無起色，李厄醫師在塔盧的提議下成立衛生小組，並邀請記者藍柏和市府職員葛朗一起加入對抗鼠疫的行列。
隨著時間的過去疫情絲毫沒有減緩的跡象，此時葬禮的特色就是快速，一切從簡。只是資源有限，初期仍有棺材入殮，接著棺木、壽衣的布料和墓地都不足，直到回收棺木再利用也無法應付越來越多的死亡人數時，政府只能地上挖兩個大坑男女各一，後期也只能男女混葬，最後墓地用也都盡，屍體直接火化。
儘管瘟疫是個「步步為營，完美無瑕又運作完善得統治團隊」，李厄醫師的衛生小組儘管萬分疲憊仍然與它對抗著。卡斯泰醫生致力研發新的血清，李厄決定將它是用於法官歐東先生的小兒子身上，可惜經過長時間的痛苦掙扎過後小男孩還是死了。隨後瘟疫又轉變型態，就在市府職員葛朗染疫時，李厄醫生用在他身上的血清見效了。老鼠再度出現，瘟疫消退了! 「事實上，很難說這場仗是否打贏了。我們只能說瘟疫好像來的時候一樣，忽然就走了。對抗的策略並未改變過，昨日無效，今日顯然是幸運的。我們只覺得疾病是自行衰竭，也或許是目標全部達成所以退兵，有點任務結束的味道」。
疫情開始趨緩時居民仍習慣小心謹慎，但他們臉上開始出現笑容。省府宣布疫情控制住時，整座城充滿歡樂的氣氛。但就在此時李厄醫生的戰友塔盧卻感染瘟疫了，李厄與母親一邊試著治療他，一邊陪伴他度過人生的最後幾天…二月的某天城門開啟了，倖存的居民大肆慶祝。李厄醫師重新像過去一樣看診，聽著窗外的歡呼聲，但「他知道書上寫了鼠疫桿菌永遠不會死亡或滅絕，這菌可能潛伏在家具與衣物內十數年，在臥室、地窖、衣箱、絹帕、文件紙張裡頭耐心等待。也許有那麼一天，為了帶給人類苦難與教訓，瘟疫會再次喚起老鼠，把牠們送到一座幸福快樂的城市去赴死」。 感謝我們讀書會的好朋友-施文介先生的導讀
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